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心臟是脊椎動物最早形成并發揮功能的器官，它的發育受到多種轉錄因子的調控，Tbx5就是其中重要的一種。Tbx5的劑量對心臟發育非常重要，過多或過少都會導致一種人類先天性心臟病——心手綜合征(Holt-Oram syndrome，HOS)。長期以來，人們對于Tbx5如何被精確調控并不清楚。 最近，生命科學學院張博教授實驗室篩選到一株心房和心室發育異常的斑馬魚突變體，經定位克隆發現突變基因為kctd10。他們與國家海洋局第三海洋研究所陳建明研究員的實驗室合作，進一步闡明Kctd10蛋白能夠直接與Tbx5結合，并調控其轉錄活性，從而保證心臟正常發育。kctd10突變導致tbx5活性增強，妨礙了心房和心室間隔的正常構建。 由于Kctd10的氨基酸序列在人和斑馬魚之間的一致性高達94%，因此kctd10可視為篩查人類先天性心臟病致病突變的一個重要候選基因。 上述工作于1月16日發表在《自然—通訊》上。張博教授實驗室的佟向軍副教授、博士生祖堯和第三海洋研究所的博士后李增鵬為并列第一作者，佟向軍副教授為通訊作者。該工作得到了生命科學學院細胞增殖與分化教育部重點實驗室、科技部發育與生殖研究國家重大科學研究計劃、國家自然科學基金委重大國際合作項目等科研經費的支持。 原文摘要： Kctd10 regulates heart morphogenesis by repressing the transcriptional activity of Tbx5a in zebrafish Xiangjun Tong, Yao Zu, Zengpeng Li, Wenyuan Li, Lingxiao Ying, Jing Yang, Xin Wang,Shuonan He, Da Liu, Zuoyan Zhu, Jianming Chen, Shuo Lin & Bo Zhang The T-box transcription factor Tbx5 (Tbx5a in zebrafish) plays a crucial role in the formation of cardiac chambers in a dose-dependent manner. Its deregulation leads to congenital heart disease. However, little is known regarding its regulation. Here we isolate a zebrafish mutant with heart malformations, called 34c. The affected gene is identified as kctd10, a member of the potassium channel tetramerization domain (KCTD)-containing family. In the mutant, the expressions of the atrioventricular canal marker genes, such as tbx2b, hyaluronan synthase 2 (has2), notch1b and bmp4, are changed. The knockdown of tbx5 rescues the ectopic expression of has2, and knockdown of either tbx5a or has2 alleviates the heart defects. We show that Kctd10 directly binds to Tbx5 to repress its transcriptional activity. Our results reveal a new essential factor for cardiac development and suggest that KCTD10 could be considered as a new causative gene of congenital heart disease. 標簽: 心臟發育 kctd10基因 斑馬魚突變體 |
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