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阿爾茨海默癥(老年癡呆癥)致病蛋白γ分泌酶由四個亞基組成——Presenilin (PS1), Aph-1, Pen-2和Nicastrin，其中Nicastrin被認為是γ分泌酶用來招募和識別底物的。雖然γ分泌酶具有著非常重要的功能，但是此前并沒有γ分泌酶以及它的任何一個亞基的原子分辨率的結構，這阻礙了人們對γ分泌酶的精細結構以及功能的認識。 施一公研究組首次報道了γ分泌酶的Nicastrin亞基的高分辨率晶體結構，該結構是由大小兩個裂片通過中心的疏水相互作用組裝的。底物結合區域位于大裂片上，并且該區域被來自小裂片上的一段稱為蓋子的區域覆蓋住，從而阻止了底物的進入。通過對結構的分析并結合之前的生化研究，施一公研究組提出了Nicastrin的工作模型：當有底物靠近時，Nicastrin的大小裂片會發生相對運動，從而使得蓋子區域被挪開，進而位于大裂片上的底物結合區域被暴露出來，能夠對底物進行識別。 通過該高分辨率晶體結構與此前該研究組獲得的γ分泌酶4.5埃分辨率電鏡結構比對，他們得以首次推測并確定γ分泌酶跨膜區近20個跨膜螺旋的亞基分配，揭示出與以往推測截然不同的Pen-2新型拓撲結構，從而對γ分泌酶的組裝方式以及工作機制有了新的認識。 清華大學生命科學學院在讀博士生謝田和閆創業是本文的共同第一作者，其他參與此工作的同學還有周瑞、趙艷雨、孫林峰、楊光輝、盧培龍和馬丹。本工作獲得了科技部、國家自然科學基金委、清華-北大生命科學聯合中心的經費支持。 原文摘要： Crystal structure of the γ-secretase component nicastrin Tian Xie, Chuangye Yan, Rui Zhou, Yanyu Zhao, Linfeng Sun, Guanghui Yang, Peilong Lu, Dan Ma,and Yigong Shi γ-Secretase is an intramembrane protease responsible for thegeneration of amyloid-β (Aβ) peptides. Aberrant accumulationof Aβ leads to the formation of amyloid plaques in the brain ofpatients with Alzheimer's disease. Nicastrin is the putative substrate-recruiting component of the γ-secretase complex. No atomic-resolution structure had been identified on γ-secretase or any of its four components, hindering mechanistic understanding of γ-secretase function. Here we report thecrystal structure of nicastrin from Dictyostelium purpureum at 1.95-Å resolution. The extracellular domain of nicastrincontains a large lobe and a small lobe. The large lobe ofnicastrin, thought to be responsible for substrate recognition, associates with the small lobe through a hydrophobic pivot atthe center. The putative substrate-binding pocket is shielded from the small lobe by a lid, which blocks substrate entry.These structural features suggest a working model of nicastrinfunction. Analysis of nicastrin structure provides insights intothe assembly and architecture of the γ-secretase complex.
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