生命科學(xué)系列之（五）
今年4月，好萊塢當(dāng)紅女星安吉麗娜·朱莉?yàn)轭A(yù)防罹患乳腺癌，宣布已接受雙側(cè)乳腺組織切除手術(shù)。朱莉做出這項(xiàng)決定，依據(jù)是癌癥基因檢測。而這類前沿基因技術(shù)已在國內(nèi)應(yīng)用，深圳大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授茍德明的團(tuán)隊(duì)研發(fā)的基因檢測和干擾技術(shù)，將為癌癥早期診斷和預(yù)防提供技術(shù)基礎(chǔ)。與此同時(shí)，在深圳第二人民醫(yī)院，另一場抗癌實(shí)戰(zhàn)正在進(jìn)行———通過在患者體外培植免疫細(xì)胞軍隊(duì)，增強(qiáng)它們對(duì)癌細(xì)胞的辨別能力，再將它們回輸?shù)交颊唧w內(nèi)殺滅癌細(xì)胞。這種生物療法的醫(yī)學(xué)原理與茍德明團(tuán)隊(duì)的研究如出一轍。
有數(shù)據(jù)顯示，深圳2 0 12年常住人口新發(fā)惡性腫瘤1.1萬余例，同比增加3 3 1例，深圳的癌癥呈現(xiàn)逐年高發(fā)態(tài)勢(shì)。而今日興起的癌癥基因檢測及生物療法，或許有助他們走出困境。
突破從基因檢測起步
今年4月27日，好萊塢女星安吉麗娜·朱莉發(fā)表聲明，為預(yù)防罹患乳腺癌，她已經(jīng)接受雙側(cè)乳腺組織切除手術(shù)。這個(gè)消息，讓全世界的人都開始關(guān)注一種名叫BRCA 1的基因以及乳腺癌預(yù)防手術(shù)。
朱莉做出這項(xiàng)驚人決定，依據(jù)是癌癥基因檢測。現(xiàn)代科學(xué)證明：人類的一切疾病都與基因有關(guān)。一切生命的存在或衰亡形式都是由基因決定的，癌癥也是如此。在相同的環(huán)境中生活，十幾年、幾十年下來，每個(gè)人患的病并不是相同的。拿癌癥為例：有人患肝癌，有人患腸癌，有人患肺癌，有人患胃癌……決定性的因素是每個(gè)人的遺傳基因不同。朱莉正是借助名人的身份，告訴有乳腺癌或卵巢癌家族史的女性，關(guān)于基因檢測和預(yù)防性切除乳腺手術(shù)的意義。
這類前沿基因技術(shù)已在國內(nèi)實(shí)際應(yīng)用，深圳大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授茍德明與其課題組研發(fā)的“禽流感直擴(kuò)R T -PCR快速基因檢測技術(shù)”就是如此，這一全新的基因檢測技術(shù)也成為癌癥早期診斷和預(yù)防的基礎(chǔ)。茍德明目前的主要研究方向包括基因直接擴(kuò)增（PC R ）技術(shù)和有保證的基因干擾技術(shù)等。
對(duì)癌癥，早發(fā)現(xiàn)早診斷的治療效果比晚期發(fā)現(xiàn)更有效。茍德明的研究是從一根毛發(fā)、一滴血、甚至一個(gè)細(xì)胞中，直接擴(kuò)增待檢測的基因，并分析其是否發(fā)生突變。借助這一基因快速檢測技術(shù)，即便是數(shù)百甚至數(shù)千份樣本，也能在1天內(nèi)完成檢測。
例如，在廣東發(fā)病率極高的鼻咽癌，100%都與EB病毒感染相關(guān)，90%以上患者會(huì)顯示為EB病毒高抗體。對(duì)于鼻咽癌的早期檢測，E B病毒篩查是非常重要的環(huán)節(jié)，利用基因直接擴(kuò)增技術(shù)，將檢測對(duì)象的1滴血液直接加入反應(yīng)管中進(jìn)行反應(yīng)，不僅可大大縮短檢測環(huán)節(jié)，還能準(zhǔn)確檢測到個(gè)體基因中的病毒含量。一旦發(fā)現(xiàn)E B病毒含量異常，茍德明第二個(gè)研究成果———有保證的基因干擾技術(shù)，便開始執(zhí)行鎖定和破壞病毒。
癌癥難以根治，關(guān)鍵在于惡性腫瘤細(xì)胞中有一小部分癌干細(xì)胞，雖然所占比例不大，但成瘤能力特別強(qiáng)，被認(rèn)為是惡性腫瘤成瘤、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和治療后復(fù)發(fā)的根源。利用基因干擾技術(shù)，可以成功地干擾癌基因而抑制這些癌干細(xì)胞的生長。基因干擾技術(shù)依賴于一個(gè)小R N A （siR N A ），它就像一顆子彈，可以擊中變異基因。但此前，這一技術(shù)遇到了瓶頸———siR N A這個(gè)子彈由于在設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)存在一些不確定性，導(dǎo)致發(fā)射10發(fā)子彈，能命中腫瘤細(xì)胞的僅有兩三顆。
茍德明和他的團(tuán)隊(duì)找到一種F1因子，它好比步槍上的“小準(zhǔn)星”，哪怕子彈設(shè)計(jì)得并不完美，加上它之后，命中率也會(huì)大大提高，從之前的20%的命中率，提高到70%以上。F1因子還會(huì)提高子彈的殺傷力，讓子彈擊中到腫瘤細(xì)胞的致命部位，有效干擾、抑制腫瘤生長。
生物療法原理“完美”
人類對(duì)癌癥的研究其實(shí)早在200年前就出現(xiàn)，最初的治療手段是手術(shù)切除。1809年，在沒有麻醉的情況下，人類實(shí)施了第一例手術(shù)治療卵巢癌。1895年，X線的發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了放射性治療的發(fā)展，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步，醫(yī)學(xué)家可以精準(zhǔn)地將射線定位到腫瘤組織進(jìn)行治療，減少對(duì)正常組織的損傷和破壞。
但到上個(gè)世紀(jì)50年代，這一醫(yī)學(xué)技術(shù)遇到瓶頸，只有三分之一的腫瘤得到有效控制。于是，醫(yī)學(xué)家再次尋找新的治療方法———化療。“從化療研究開始到其進(jìn)入臨床成為常規(guī)治療方案，用了數(shù)十年的時(shí)間。”北科生物執(zhí)行總裁劉沐蕓介紹說。
盡管治療腫瘤的方法有手術(shù)、放療及化療三種，但都屬損傷性、消耗性治療。癌細(xì)胞被殺死時(shí)，人體的損耗可能也差不多了。“就好比一場抗癌戰(zhàn)爭，戰(zhàn)爭越激烈，對(duì)”戰(zhàn)場“破壞性越強(qiáng)。”劉沐蕓比喻，人體就如同戰(zhàn)場，治療作用越厲害，對(duì)身體尤其是免疫系統(tǒng)的破壞性也就越強(qiáng)。
雖然近幾年，靶向藥物治療進(jìn)展很多，但耐藥性與嚴(yán)重副反應(yīng)是需要解決的問題。醫(yī)學(xué)家開始意識(shí)到，治療并不是全部殺滅腫瘤細(xì)胞，還可以讓腫瘤細(xì)胞不活躍，由免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，讓其保持平衡和穩(wěn)定狀態(tài)，人可以帶瘤生存。2010年，賓夕法尼亞大學(xué)的腫瘤研究小組采用基因工程修飾T細(xì)胞的方法，對(duì)難治性的慢性白血病產(chǎn)生突破性的臨床療效，病人體內(nèi)腫瘤細(xì)胞被全部清除。
1985年，美國就批準(zhǔn)了腫瘤免疫細(xì)胞治療藥物。北科生物從2010年起，開始關(guān)注個(gè)體化靶向免疫細(xì)胞治療。這一療法的原理，是采集病人血液，在具備資質(zhì)的制備中心進(jìn)行分離、純化、培養(yǎng)免疫細(xì)胞，依據(jù)患者腫瘤細(xì)胞表面的特異性分子標(biāo)記或抗原表達(dá)，轉(zhuǎn)染或負(fù)載免疫細(xì)胞；或?qū)⒚庖呒?xì)胞作為載體負(fù)載單抗，然后在醫(yī)院回輸給病人。
T細(xì)胞是人體的獲得性免疫細(xì)胞。劉沐蕓解釋，這種治療方法是將識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原的單鏈抗體和T細(xì)胞相結(jié)合為一體，將抗體對(duì)腫瘤抗原的高親和性和T細(xì)胞的殺傷機(jī)制相結(jié)合。就如同在T細(xì)胞上裝一個(gè)“彈頭”，然后引導(dǎo)T細(xì)胞到“目標(biāo)”，精確置導(dǎo)，最后消滅腫瘤細(xì)胞。“腫瘤細(xì)胞表面會(huì)有特異性表達(dá)，正常細(xì)胞不表達(dá)這種特異性標(biāo)志。”劉沐蕓說，腫瘤免疫細(xì)胞治療方面出現(xiàn)的系列重大突破，是源于生命科學(xué)領(lǐng)域系列基礎(chǔ)研究與循證醫(yī)學(xué)研究成果，以及隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的興起而逐漸建立的跨學(xué)科、跨專業(yè)、跨界合作的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)，“沒有200多年的生命科學(xué)領(lǐng)域的研究突破與進(jìn)展，就不會(huì)有這樣一系列的腫瘤研究的重大突破和進(jìn)步。”
不過，無論是茍德明團(tuán)隊(duì)還是北科生物的研究，生物療法的原理聽上去很完美，但研究尚處于實(shí)驗(yàn)室階段，轉(zhuǎn)化為臨床還需要很長的路要走。茍德明教授坦言，科研團(tuán)隊(duì)所做的更多是基礎(chǔ)性研究，好比在演習(xí)的練習(xí)場中，殺滅敵人的效果非常好，可真正投入到實(shí)戰(zhàn)中，效果如何依舊未知。
“這一原理是在體外進(jìn)行治療的，人體系統(tǒng)非常復(fù)雜，有很多層次來阻撓它的進(jìn)入。”茍德明擔(dān)心，研究目前還處于細(xì)胞水平，也就是說，把細(xì)胞分離出來，放在培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)，然后用這個(gè)技術(shù)去抑制、破壞癌癥，效果非常好。可是在人體中，通過靜脈注射讓免疫細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，如何不被人體自身的免疫系統(tǒng)破壞，還能順利透過人體多層組織，最后抵達(dá)人體深處，比如腹部或者肝臟等核心腫瘤的部位，還有一條漫長的路要走。
臨床上的突破
70多歲的莊伯今年初不幸罹患小細(xì)胞肺癌，因?yàn)槟[瘤的壓迫，他的胳膊總是腫脹。一次化療下來，莊伯的白細(xì)胞就下降到只有正常人的1/10，嘔吐頻繁。今年6月，莊伯開始接受生物治療。醫(yī)生從他體內(nèi)抽出免疫細(xì)胞，一方面在培養(yǎng)箱里繁殖出更多的免疫細(xì)胞，另一方面則用生物制劑進(jìn)行活化，將它們武裝成一支免疫軍隊(duì)，再注射入莊伯的身體。復(fù)查發(fā)現(xiàn)，莊伯體內(nèi)的腫瘤病灶已經(jīng)消失。
莊伯所采用的腫瘤治療方法，正是生物療法的臨床體現(xiàn)。
當(dāng)人體的質(zhì)檢員———免疫系統(tǒng)出現(xiàn)故障時(shí)，不合格的細(xì)胞就會(huì)逃過檢查或者無法被消滅，進(jìn)而轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞并繁衍壯大。深圳第二人民醫(yī)院腫瘤生物治療科主任田耕解釋，生物療法通過培植更多的免疫細(xì)胞—人體的“警察”，在體外對(duì)它們進(jìn)行武裝，通過活化功能增強(qiáng)它們對(duì)癌細(xì)胞的辨別能力，再將它們輸入到人體內(nèi)，通過這些全副武裝的“警察”對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行殺滅。這種醫(yī)學(xué)原理與北科生物及茍德明團(tuán)隊(duì)所研究的如出一轍。
2010年后，這種技術(shù)從國外被引入到深圳，用于治療包括胃癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等癌癥，但由于還是新技術(shù)，只能作為放療和化療的輔助手段。
目前臨床應(yīng)用最廣泛的細(xì)胞生物治療是CIK細(xì)胞治療，已在深圳兩家醫(yī)院投入使用。其技術(shù)是從患者自體外周血（20-100毫升）中分離單個(gè)核細(xì)胞，經(jīng)過體外刺激擴(kuò)增培養(yǎng)，使在生理?xiàng)l件下具有殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的殺傷性效應(yīng)的細(xì)胞亞群，包括CD 8+殺傷性T淋巴細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞得到大量擴(kuò)增和活化，之后經(jīng)一次或多次回輸給患者。
市第二人民醫(yī)院于今年初引進(jìn)D C -C IK聯(lián)合治療，D C （樹突狀細(xì)胞）能夠準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤抗原并將信息傳遞給人體免疫系統(tǒng)，C IK細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中的腫瘤殺傷細(xì)胞，可通過發(fā)揮自身細(xì)胞毒性和分泌細(xì)胞因子殺傷腫瘤，二者聯(lián)合就完成從辨別敵人（腫瘤細(xì)胞）到消滅敵人的全過程，可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長、并逐一消滅腫瘤細(xì)胞，最大限度調(diào)動(dòng)患者自身的免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤。
同樣地，雖然D C-CIK治療理念非常科學(xué)，但在這種理念轉(zhuǎn)化為臨床治療時(shí)卻有其局限性。因?yàn)椴煌说哪[瘤是不一樣的，每個(gè)病人的腫瘤都有其特點(diǎn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在如何鑒別出每個(gè)病人腫瘤的特點(diǎn)方面遇到瓶頸，就是說在辨別敵人（腫瘤細(xì)胞）時(shí)遇到困難。因此，D C-CIK細(xì)胞治療的療效遠(yuǎn)沒有達(dá)到其設(shè)計(jì)理念的要求，因此治療效果還有待進(jìn)一步提高。
目前，深圳即將引入一系列尖端的生物治療技術(shù)，國際知名腫瘤免疫學(xué)家、美國貝勒醫(yī)學(xué)院終身教授王榮福已經(jīng)獲得2013年深圳孔雀計(jì)劃的資助，以王榮福牽頭的團(tuán)隊(duì)將攜帶包括C A R轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞治療技術(shù)、T C R轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞治療技術(shù)等國際領(lǐng)先技術(shù)落戶深圳，這兩種技術(shù)能有針對(duì)性地對(duì)慢性淋巴癌和白血病的癌細(xì)胞進(jìn)行治療，目前實(shí)驗(yàn)基地已經(jīng)落戶大鵬，設(shè)備已經(jīng)到位。
田耕介紹，這種T細(xì)胞治療新技術(shù)與已經(jīng)應(yīng)用的生物療法的最大不同，在于鎖定癌細(xì)胞的精確性很高。如果將癌細(xì)胞比作人體內(nèi)的壞人，傳統(tǒng)的治療方法是在大街上派駐更多的軍隊(duì)，提供更多的武器，通過加大威懾，讓壞人不敢為非作歹，但這種方法相對(duì)費(fèi)時(shí)費(fèi)力。而新的治療方法則能夠鎖定癌細(xì)胞，“癌細(xì)胞會(huì)有共性，就像一些黑幫都有其獨(dú)特的文身標(biāo)記，新方法的優(yōu)勢(shì)就是能夠鎖定這些有獨(dú)特文身的危險(xiǎn)分子，然后準(zhǔn)確打擊”。
名詞解釋
生物療法
生物免疫治療是一種自身免疫抗癌的新型治療方法。它是運(yùn)用生物技術(shù)和生物制劑對(duì)從病人體內(nèi)采集的免疫細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)和擴(kuò)增后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)的方法，來激發(fā)、增強(qiáng)機(jī)體自身免疫功能，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。癌癥生物治療已被視為繼手術(shù)、放療、化療之后的第四種治療方法。生物療法包括細(xì)胞因子治療、免疫細(xì)胞治療、基因治療、分子靶向治療和抗體治療等。
記者觀察
用新療法助患者走出心理困境
面對(duì)癌癥，我們應(yīng)該怎么辦？答案很簡單也很復(fù)雜。設(shè)身處地地想，如果至親忽然罹患癌癥，醫(yī)生問你是否要竭盡現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所能去挽救，相信大部分家屬都會(huì)不假思索地請(qǐng)求使用一切可以使用的手段。但這真的對(duì)患者好嗎？當(dāng)他們的氣管將被切開，插上導(dǎo)管，連接到機(jī)器上，并被不停地灌藥，或者不斷接受放療化療，忍受惡心嘔吐等諸多的不良反應(yīng)，只為將生命延長一些，有些人寧愿放棄這種模式。醫(yī)學(xué)發(fā)展是有局限的，永遠(yuǎn)有難題沒有克服，與其痛苦掙扎，不如有尊嚴(yán)地死去。而生物療法實(shí)際上在兩種抉擇里提供了一種相對(duì)溫和的可能，事實(shí)上它確實(shí)在臨床治療中作為一種對(duì)重度癌癥患者及老年患者的替補(bǔ)療法來使用。在部分案例中，它起到延長生命周期的效果，而實(shí)施過程也不會(huì)給患者帶來痛苦。一位美國醫(yī)生的墓志銘對(duì)醫(yī)學(xué)進(jìn)行了這樣的概括：有時(shí)是治愈；常常是幫助；總是去安慰。這同樣適用于現(xiàn)在的生物治療癌癥技術(shù)，這門技術(shù)距離真正克服癌癥，還有相當(dāng)一段距離要走，但它將溫和治療的概念引入常常發(fā)生過度醫(yī)療的癌癥治療領(lǐng)域，其實(shí)本身就是一種進(jìn)步。
策劃：普德法 亞牛 謝江濤
統(tǒng)籌：普德法 亞牛 張哲 劉曉燕
主筆：南都記者 張小玲
采寫：南都記者 朱倩 文婷 張小玲
攝影：南都記者 陳文才
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