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生物資訊

董欣中博士揭示過(guò)敏的根源

作者:admin 來(lái)源:Nature 發(fā)布時(shí)間: 2014-12-23 08:33  瀏覽次數(shù):
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細(xì)胞治療所用的無(wú)血清培養(yǎng)基  (點(diǎn)擊標(biāo)題進(jìn)入)

干細(xì)胞治療所用的無(wú)血清培養(yǎng)基   (點(diǎn)擊標(biāo)題進(jìn)入)

 

 

來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)和阿爾伯特大學(xué)的研究人員確定了,一種蛋白質(zhì)是人們對(duì)一系列藥物和其他物質(zhì)產(chǎn)生痛苦的、危險(xiǎn)性的過(guò)敏反應(yīng)的根源。他們說(shuō),如果能夠找到一種新藥來(lái)靶向這一問(wèn)題蛋白,有可能幫助從前列腺癌、糖尿病到艾滋病等各種疾病的患者掃清治療障礙。研究結(jié)果發(fā)表在12月17日的《自然》(Nature)雜志上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的董欣中(Xinzhong Dong)博士,董博士早年畢業(yè)于武漢大學(xué),后于美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校獲得博士學(xué)位,現(xiàn)為約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所系神經(jīng)科學(xué)副教授,主要從事疼痛相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞的分子與遺傳機(jī)制研究。董欣中的父親是我國(guó)經(jīng)濟(jì)學(xué)泰斗董輔礽,著名華人生物學(xué)家、美國(guó)科學(xué)院院士董欣年是他的同胞姐姐。

以往的一些研究將許多藥物注射部位處出現(xiàn)的疼痛、瘙癢和皮疹等反應(yīng)追溯至免疫系統(tǒng)中的肥大細(xì)胞(mast cell)。一些免疫細(xì)胞可響應(yīng)細(xì)菌、病毒或其他感知威脅生成抗體。當(dāng)肥大細(xì)胞表面的專門受體檢測(cè)到這些抗體警報(bào)信號(hào)時(shí),它們會(huì)迅速采取行動(dòng),釋放組胺和其他的物質(zhì)來(lái)引發(fā)炎癥,將其他的免疫細(xì)胞吸引到這一區(qū)域。“盡管這些注射部位反應(yīng)有許多看起來(lái)像是過(guò)敏反應(yīng),奇怪的是它們并沒(méi)有抗體生成,”董欣中說(shuō)。

為了闡明引起這種反應(yīng)的原因,董欣中實(shí)驗(yàn)室的博士后研究人員Benjamin McNeil最初著手尋找了在小鼠中響應(yīng)這些藥物的肥大細(xì)胞受體。以往的研究已經(jīng)確定了一種人類受體有可能在過(guò)敏反應(yīng)中發(fā)生了錯(cuò)誤;McNeil在小鼠中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與該人類受體相似的受體,其僅存在于肥大細(xì)胞中。隨后通過(guò)將這一受體置于實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞中進(jìn)行測(cè)試,他發(fā)現(xiàn)該受體確實(shí)對(duì)引發(fā)肥大細(xì)胞反應(yīng)的一些藥物產(chǎn)生了反應(yīng)。他發(fā)現(xiàn)以往研究表明可能是禍?zhǔn)椎倪@一人類受體生成了相似的結(jié)果。

“幸運(yùn)的是,結(jié)果表明所有藥物都觸動(dòng)了一個(gè)單一受體——這使得該受體成為了吸引人的藥物靶點(diǎn),”McNeil說(shuō)。

為了弄清楚除去這一受體能否真的消除這些過(guò)敏反應(yīng),該研究小組讓小鼠中這一嫌疑受體的編碼基因喪失了功能。這些“基因敲除”小鼠沒(méi)有出現(xiàn)任何基因正常小鼠所顯示的藥物過(guò)敏癥狀。

研究人員現(xiàn)正在致力尋找一些能夠在人體中阻斷這一禍?zhǔn)资荏wMRGPRX2的化合物。這樣的藥物將不僅能夠阻止過(guò)敏反應(yīng),還能夠阻止MRGPRX2觸發(fā)的假性變態(tài)反應(yīng)。McNeil說(shuō),通過(guò)減輕許多患者當(dāng)前遭受的藥物副作用,其有可能改善他們的生活。一些藥物包括抗癌藥物西曲瑞克(cetrorelix)、亮丙瑞林(leuprolide)和奧曲肽(octreotide);艾滋病藥物舍莫瑞林(sermorelin);氟喹諾酮抗體;和手術(shù)過(guò)程中用來(lái)麻醉肌肉的神經(jīng)肌肉阻斷藥物都可以觸動(dòng)MRGPRX2。

董欣中研究小組還在調(diào)查,MRGPRX2是否有可能是酒渣鼻和銀屑病等并非因使用藥物而引起的一些免疫疾病背后的誘因。

原文標(biāo)題:Identification of a mast-cell-specific receptor crucial for pseudo-allergic drug reactions

 

原文摘要:Mast cells are primary effectors in allergic reactions, and may have important roles in disease by secreting histamine and various inflammatory and immunomodulatory substances1, 2. Although they are classically activated by immunoglobulin (Ig)E antibodies, a unique property of mast cells is their antibody-independent responsiveness to a range of cationic substances, collectively called basic secretagogues, including inflammatory peptides and drugs associated with allergic-type reactions1, 3. The pathogenic roles of these substances have prompted a decades-long search for their receptor(s). Here we report that basic secretagogues activate mouse mast cells in vitro and in vivo through a single receptor, Mrgprb2, the orthologue of the human G-protein-coupled receptor MRGPRX2. Secretagogue-induced histamine release, inflammation and airway contraction are abolished in Mrgprb2-null mutant mice. Furthermore, we show that most classes of US Food and Drug Administration (FDA)-approved peptidergic drugs associated with allergic-type injection-site reactions also activate Mrgprb2 and MRGPRX2, and that injection-site inflammation is absent in mutant mice. Finally, we determine that Mrgprb2 and MRGPRX2 are targets of many small-molecule drugs associated with systemic pseudo-allergic, or anaphylactoid, reactions; we show that drug-induced symptoms of anaphylactoid responses are significantly reduced in knockout mice; and we identify a common chemical motif in several of these molecules that may help predict side effects of other compounds. These discoveries introduce a mouse model to study mast cell activation by basic secretagogues and identify MRGPRX2 as a potential therapeutic target to reduce a subset of drug-induced adverse effects.



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