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『免責聲明：本文轉載自網絡，旨在發揮平臺作用宣傳科學生活理念，讓更多人受益。圖文版權歸原作者所有，如有轉載內容涉及版權等問題，請立即聯系本訂閱號編制者，我們將迅速采取適當措施，立即刪除。』 CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。該療法是一種出現了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術一樣，CAR-T技術也經歷一個漫長的演化過程，正是在這一系列的演化過程中，CAR-T技術逐漸走向成熟。 這種新的治療策略的關鍵之處在于識別靶細胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經過基因修飾后，病人T細胞能夠表達這種CAR。在人體臨床試驗中，科學家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內的一些T細胞，然后在實驗室對它們進行基因修飾，將編碼這種CAR的基因導入，這樣這些T細胞就能夠表達這種新的受體。這些經過基因修飾的T細胞在實驗室進行增殖，隨后將它們灌注回病人體內。這些T細胞利用它們表達的CAR受體結合到靶細胞表面上的分子，而這種結合觸發一種內部信號產生，接著這種內部信號如此強效地激活這些T細胞以至于它們快速地摧毀靶細胞。 近年來，CAR-T免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經改進后，也被用來治療實體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更廣闊的應用空間。基于此，針對CAR-T細胞療法取得的最新進展，小編進行一番盤點，以饗讀者。 1.Nat Med：新型CAR-T細胞療法有望治療B-ALL白血病 doi:10.1038/nm.4441
圖片來自iStock/Dr_Microbe。 在一項新的研究中，研究人員在I期臨床試驗中以患上治療抵抗性的B細胞型急性淋巴細胞白血病（B cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL）的病人為實驗對象測試了一種利用嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）T細胞技術的新型細胞療法。他們成功地治療了對之前的一種CAR-T細胞免疫療法產生抵抗性的B-ALL。相關研究結果于2017年11月20日在線發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為“CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy”。 這種細胞療法涉及從病人體內提取數百萬個T細胞，對它們進行基因改造，使它們能夠消滅惡性癌細胞，隨后將它們灌注回病人體內。這種基因改造在T細胞表面上引入一種嵌合抗原受體，這種嵌合抗原受體靶向在來自白血病和淋巴瘤的癌細胞表面上發現的一種特異性的蛋白分子。如今，來自美國斯坦福大學醫學院和美國國家癌癥研究所的研究人員設計出一種新型的靶向一種被稱作CD22的表面分子的CAR-T細胞療法。 這項I期臨床試驗招募了21名患上B-ALL的兒童和年輕人（年齡在7歲～30歲），這些病人已出現疾病復發，或者對之前的療法未作出反應。在這些病人當中，有15人也已接受靶向CD19的CAR-T細胞療法，但是未取得明顯的改善。這些病人被給予不同劑量的這種新型的靶向CD22的CAR-T細胞療法。在接受最低劑量治療的6名病人當中，有1人在治療后實現完全緩解。在接受較高劑量的病人當中，73%的人實現緩解。盡管少數病人在接受這種療法高達21個月后仍然保持完全緩解，但是大多數病人出現疾病復發。 2.改良型抗CD19 CAR-T細胞臨床試驗治療有效率達70% 近日，腫瘤免疫治療專家、美國南加州大學教授陳思毅在第二屆中美腫瘤精準醫學高峰論壇（2017年11月01日至03日在天津舉辦）上，報告了與北京馬力喏生物科技有限公司合作研發的改良型抗CD19 CAR-T細胞治療產品。臨床試驗結果顯示，該改良型抗CD19 CAR-T細胞治療有效率達到70%，在高劑量組有效率達到約80%，其中完全緩解（CR）率達到55%，并且療效持久。 該細胞具有強的腫瘤細胞殺傷能力，但細胞增殖溫和，從而有緩慢及持久的腫瘤殺傷特性。通過與北京大學腫瘤醫院淋巴瘤治療權威專家朱軍教授團隊合作，進行了該細胞治療淋巴瘤的臨床試驗。接受該細胞治療的25例患者，均為至少接受過兩種系統方案治療后復發、難治B細胞淋巴瘤，其中只有3例患者出現低熱反應，沒有發生一例嚴重不良反應，均未出現嚴重細胞因子風暴（CRS）及神經毒性不良反應。同時，臨床研究檢測發現，大量回輸的改良型抗CD19 CAR-T細胞在病人體內成為記憶CAR-T細胞，能安全及有效地治療淋巴瘤病人。 北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科副主任宋玉琴及副主任醫師應志濤介紹，臨床研究檢測發現，該改良型的抗CD19 CAR-T細胞在病人體內大量擴增，出現在回輸后12天左右。這種緩慢及持續的擴增，反應較溫和、平緩，避免了猛烈的細胞因子釋放，同時有持久療效。相比之下國外臨床試驗中，抗CD19 CAR-T細胞回輸患者體內后3-4天即大規模擴增，導致治療反應過于猛烈，大量腫瘤細胞破裂，釋放細胞內容物，容易出現細胞因子風暴及神經毒性。 3.異體CAR-T療法UCART123拓展AML和BPDCN治療適應癥臨床研究獲FDA支持 新聞來源：FDA Lifts Clinical Hold on Cellectis Phase 1 Clinical Trials with UCART123 in AML and BPDCN 11月6日，致力于異體CAR-T療法開發的Cellectis公司宣布，FDA允許在研CAR-T療法UCART123的臨床試驗繼續開展，同時還擴展了該療法治療急性骨髓性白血病（AML）以及母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤（BPDCN）的臨床試驗。 UCART123是一款區別于傳統自體CAR-T療法的通用型CAR-T療法。在傳統CAR-T療法中，研發人員首先需要從患者體內提取T細胞，插入嵌合抗原受體（CAR），使T細胞針對癌細胞上的特定抗原，再將這些改造后的T細胞回輸到患者體內達到治療癌癥的目的。而通用型CAR-T療法則可以對異體T細胞進行提前制備，具有隨時可以實現治療的優勢。UCART123可以特異性靶向AML以及BPDCN癌細胞表面上普遍表達的CD123抗原。該療法已于今年2月，成為首款FDA批準的進入臨床試驗的通用型CAR-T療法。 與傳統的CAR-T療法一樣，UCART123也具有安全隱患。在臨床試驗開展的過程中，出現一名患者死亡事件，FDA在9月4日暫停了這項試驗，要求Cellectis在安全性上重新設計。在和FDA進行討論后，Cellectis決定對目前UCART123的臨床1期試驗進行以下改動：（1）降低UCART123細胞數量至每公斤62500個；（2）降低環磷酰胺（cyclophosphamide）的用量至每天每平方米750毫克，持續3天。每日最高劑量不超過1.33克；（3）在UCART123細胞輸注當天引入特定標準，包括沒有在淋巴細胞清除后發生新的不受控的感染，沒有發熱，只使用替換劑量的糖皮質激素，沒有器官出現功能障礙；（4）確保每種治療方案接下來的3名患者年齡都低于65歲；（5）確保接下來的患者招募是AML123與ABC123兩種方案交錯進行，兩項研究的患者招募間隔應不小于28天。 4.重磅！第二款CAR-T療法今日獲批！ 新聞來源：FDA approves CAR-T cell therapy to treat adults with certain types of large B-cell lymphoma 今日（2017年10月18日），美國FDA宣布批準了Kite Pharma的CAR-T療法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）上市，治療罹患特定類型的大B細胞淋巴瘤成人患者。這些患者曾接受了至少兩次其他治療，但沒有出現緩解，或是疾病出現復發。值得一提的是，這是美國FDA批準的首款針對特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T療法，也是第二款獲批的CAR-T療法。 在一項多中心的臨床試驗中，超過100名成人患者接受了Yescarta的治療，并展現了令人振奮的療效——研究人員發現，Yescarta帶來的完全緩解率（CR）可達到51%！基于它的出色療效，美國FDA曾授予它孤兒藥資格，突破性療法認定，以及優先審評資格。今日，Yescarta為患者帶來的治療潛力也使美國FDA對其上市亮了綠燈。 “今日標志著這一全新療法開發道路上的又一座里程碑。在短短的幾十年里，基因療法從充滿潛力的概念，變成了可實際操作的方案，治療難治而致命的癌癥，”美國FDA局長Scott Gottlieb博士說道：“這一批準彰顯了這一新藥領域的持續動力。我們承諾將支持和加速這類產品的開發。不久后，我們將公布詳細的政策，介紹我們將如何支持基于細胞的醫藥開發。這個政策也將解釋我們會如何在突破性的CAR-T細胞療法和其他基因療法中應用我們的加速項目。我們將繼續支持基于這些新科學平臺的安全有效療法的高效開發。” 5.Cancer Discov：新發現有望減少CAR-T療法副作用 doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0698 盡管癌癥研究者們因最近諾華CAR-T療法Kymriah獲得FDA批準而感到興奮，但是對于其副作用的擔憂依然困擾著學界。在諾華的這一療法以及其它類似療法的臨床試驗中，一些患者發生了稱為細胞因子釋放綜合征的危險的免疫反應，還有一部分患者發生神經毒性。這些副作用嚴重時可能危及生命。近期，Fred Hutchinson癌癥研究中心（Fred Hutch）的研究人員表示，他們發現了與細胞因子釋放綜合征和神經毒性相關的生物標志物，并且他們建立了算法來預測這些副作用的危險程度。他們的研究發表在近一期的《Cancer Discovery》雜志上。 為了發現副作用的生物標志物，這些研究人員緊密跟蹤了參與該中心開發的CAR-T試驗的133例患者，該試驗療法目標是治療慢性淋巴細胞性白血病，非霍奇金淋巴瘤或急性淋巴細胞白血病。他們記錄了癥狀發生時間和緩解路徑，并進行了詳細的病理檢查和成像。大多數患者發生了細胞因子釋放綜合征，多數自動緩解，但有10名患者出現了嚴重癥狀。 患有嚴重細胞因子釋放或神經毒性的患者的一個特征是其血管內壁中的內皮細胞變得過度活化。這使研究團隊得出結論，內皮激活生物標志物的檢測可以幫助識別發生嚴重副作用風險最高的CAR-T治療患者。 這些研究人員明確了預測嚴重細胞因子釋放綜合征的兩個關鍵標準：發燒至少38.9攝氏度（102華氏度）和高水平的免疫相關細胞因子MCP-1。研究人員說，同時具有高水平的細胞因子IL-6的患者發生神經毒性的風險也增加。他們認為，大多數神經毒性病例發生前都伴有細胞因子釋放綜合征，盡管需要更多的研究來確定兩者之間的聯系。 6.PLoS Pathog：利用CAR-T細胞療法有望抵抗HIV感染 doi:10.1371/journal.ppat.1006613
圖片來自NIAID。 在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員對之前的一項嘗試進行改進，開發出一種可能潛在地被用來對病人自身的免疫系統細胞進行基因改造來抵抗HIV的新策略。這一方法在小鼠和體外培養的人細胞中表現出益處。相關研究結果于2017年10月12日發表在PLoS Pathogens期刊上，論文標題為“Supraphysiologic control over HIV-1 replication mediated by CD8 T cells expressing a re-engineered CD4-based chimeric antigen receptor”。 在過去，人們多次嘗試著對T細胞進行基因改造來抵抗HIV，這其中就包括一種接受過臨床測試的方法。然而，迄今為止，還沒有一種方法足夠成功地得到廣泛的應用。如今，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院博士生Rachel Leibman和同事們開展的一項新的嘗試有成功的希望。 這項新的技術建立在這種早前的接受過臨床試驗的方法的基礎之上。這種早前的方法依賴于嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)，即一種合成蛋白，當將它導入到T細胞中時，會允許它們更加有效地抵抗特定的敵人。在治療時，從一名病人血液中提取出的T細胞在實驗室中接受基因改造，從而表達HIV特異性的CAR，隨后將它們灌注回這名病人體內來抵抗這種病毒。(其他的基于CAR的技術成功地增強T細胞對一些癌細胞發起的攻擊。) 利用CAR技術近期取得的進展，Leibman和她的同事們對這種之前接受過臨床測試的CAR蛋白(即初始CAR)進行改進。這種蛋白由幾個不同的片段組成，為此，他們系統性地逐一地調整這種蛋白，以優化它們的性能。他們發現表達這種新型CAR的T細胞在實驗室中阻止病毒在人細胞間擴散的效率比表達初始CAR的T細胞增加了50倍以上。 這些研究人員也在感染上HIV的小鼠體內測試了這種新型CAR。他們發現經過基因改造表達這種新型CAR的小鼠T細胞能夠讓這些小鼠體內的其他T細胞免受HIV攻擊和剔除。在接受抗逆轉錄病毒治療的小鼠中，在這種治療停止后，這些經過基因改造的T細胞延緩這種病毒反彈。 7.CAR-T療法又致患者死亡 Cellectis公司臨床研究被FDA暫停 9月4日，法國專注于同種異體CAR-T細胞療法（UCART）開發的生物公司Cellectis表示，公司收到了來自美國FDA要求細胞療法UCART123正在進行的臨床1期研究暫停的通知，正在進行中的臨床試驗分別屬于用于急性髓細胞白血病（AML）和母細胞性漿細胞樣樹狀突細胞腫瘤（BPDCN）的治療。 這次予以臨床試驗暫停是由于Cellectis用于BPDCN治療的臨床試驗（ABC研究）中出現了1例患者死亡事件。這是一位BPDCN研究中的首個接受治療的78歲的男性患者，之前曾接受過一種療法，該位患者的疾病屬于復發性/難治性BPDCN，骨髓中出現了30%的母細胞并伴有經活檢證實的皮膚病變。他所接受的預處理方案為：30mg/m2/天的氟達拉濱給藥4天，1g/m2/天的環磷酰胺給藥3天。在2017年8月16號（Day 0），這位患者接受了6.25x105 UCART123細胞/Kg的治療，這是試驗方案設定的首個劑量水平，該劑量沒有并發癥情況。在接受治療第5天時，這位患者出現了2級的細胞因子釋放綜合征（CRS）以及3級的肺部感染，這些癥狀均在接受了tocilizumab首次給藥和抗感染治療（廣譜靜脈注射用抗生素）后而改善。在治療第8天時，這位患者又出現了級別為5級的CRS連同4級的毛細血管漏綜合征，雖然接受了糖皮質激素和2倍tociluzumab給藥以及給予加強護理，該患者仍在治療第9天死亡。 Cellectis目前正在同臨床研究人員以及FDA進行緊密溝通，以期通過修改試驗方案（包括降低UCART123的劑量）來恢復試驗的重新開始。 8.NEJM：報道CAR-T細胞可穿透血腦和血睪屏障殺傷腫瘤細胞，凸顯比傳統藥物更大的優勢 doi:10.1056/NEJMc1704610 近期，《新英格蘭醫學雜志》上報道了一例彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)累及中樞神經系統(CNS)的患者在接受CAR-T細胞(JCAR017)治療后的臨床結果。 患者達到了完全緩解，并持續緩解12個月。同時在患者的腦脊液中檢測到CD19 CAR-T細胞的存在，表明這些細胞具備穿透血腦屏障的能力。除此之外，在患者腫瘤回歸(出現復發性病灶）時發生了CAR-T細胞的顯著擴增，表明對CAR-T細胞再次活化的機制研究可能會進一步增強CAR-T細胞的療效。 而研究人員普遍認為CAR-T細胞穿透血腦屏障后在腦髓液中引起的二次激活，正是導致腦水腫的主要原因。但使用以4-1BB為共刺激結構域的JCAR017的臨床試驗中并未發現腦水腫案例。相比較而言，該公司以CD28為共刺激結構域的第二代CAR-T細胞產品JCAR015，曾經因為多例腦水腫死亡而終止臨床試驗。 對此，相關研究人員表示，如果在遭遇可能的中樞神經系統白血病(CNSL，俗稱腦白)病人時，CD28zCAR由于其本身相對強烈的迅速擴增能力，以及其他未知原因，仍然有可能導致中樞神經系統中的大量白細胞被迅速裂解，從而形成腦部水腫，一旦強度超出了醫生的處理能力，就會容易發生病人死亡的嚴重意外。 9.Leukemia：廣州生物院在CAR T細胞免疫治療研究上取得新進展 doi:10.1038/leu.2017.249
近日，白血病領域權威雜志Leukemia在線發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李鵬課題組的最新研究成果。該研究構建了包含TLR2共刺激信號的第三代嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR）分子，并證明了TLR2共刺激信號提高了CAR T細胞殺傷腫瘤的功能。這一研究為天然免疫和適應性免疫在CAR T細胞治療中的聯合效應提供了理論基礎，并開拓了CAR分子設計的新思路。該成果是博士研究生賴允鑫、魏新茹等在導師李鵬指導下完成的。 天然免疫和適應性免疫的相互作用是人體免疫系統發揮功能的重要模式。為了在CAR分子中借鑒和模擬這一模式，該研究將天然免疫系統的重要受體TLR2的胞內信號傳遞結構域引入到CAR分子中，構建了包含TLR2的CAR分子1928zT2和m28zT2，分別針對表達CD19的B細胞白血病和表達mesothelin的實體瘤。體外結果表明，TLR2的加入促進了CAR T細胞針對白血病細胞和實體瘤細胞的殺傷，以及抗原誘導的細胞因子IL2，IFN-g和GM-CSF的分泌。通過免疫缺陷小鼠構建的人源化異種移植（PDX）模型的體內實驗表明，帶TLR2的1928zT2 T細胞比1928z T細胞具有更強的殺傷白血病細胞作用和分泌細胞因子功能，并促進B細胞白血病PDX小鼠的存活；同樣的，帶TLR2的m28zT2 T細胞也比m28z T細胞具有更強的體內殺傷肺癌細胞系的功能。機制研究中，該研究應用RNA-seq比較了TLR2加入后CAR T細胞在抗原刺激或不刺激的情況下基因表達情況，結果表明TLR2能上調的基因與細胞黏附與遷移有關，體外細胞侵襲實驗也表明TLR2能增強CAR T細胞的遷移能力。 CAR T細胞的潛在毒性是臨床應用的主要障礙之一，TLR2的加入增強了CAR T的殺傷功能，但也可能提高CAR T細胞的毒性。為了驗證含TLR2的1928zT2 T細胞在人體內是否安全有效，該研究還在一名B細胞急性白血病患者身上進行了臨床試驗：將5e4/kg低劑量的1928zT2 T細胞回輸患者后，患者迅速產生了應答，并在20天左右獲得了白血病細胞的清除，在51天時檢測結果顯示為完全緩解。因此，臨床結果表明TLR2加入CAR分子這一設計是安全有效的。 10.Nat Commun：納米技術與精準醫療為腫瘤免疫療法提供新的助力 doi:10.1038/s41467-017-00505-8 一項新的生物醫學工具能夠利用納米顆粒運送基因到達靶細胞中，從而方便解決多種疾病，包括癌癥、糖尿病以及HIV，這種方法相比傳統的治療手段更加快速、廉價以及便捷。這一工具是由來自Fred Hutchinson癌癥中心的研究者們開發出的。相關的前臨床試驗結果發表在最近一期的《Nature Communications》雜志上。 Matthias Stephan等人開發的這種基于納米顆粒的藥物運輸系統，能夠擴大mRNA的治療潛能，即能夠將RNA直接運送到機體的細胞中，從而指導機體編碼蛋白質抵抗疾病的發生。通過運送mRNA進行遺傳調控，能夠起到短期范圍內的基因表達特征的改變，這種方式不會改變細胞中原有的遺傳信息，從而避免對機體產生不可避免的影響。 Stephan等人利用三個例子證明其技術的可靠性：（1）利用納米顆粒攜帶T細胞基因編輯工具，從而對天然的T細胞受體進行改造，之后將其與編碼"嵌合抗原受體（CAR）"的基因聯合使用，從而使改造后的T細胞能夠靶向腫瘤細胞發起攻擊；（2）納米顆粒攜帶能夠促進造血干細胞復制的mRNA，從而加快造血干細胞增殖的速率，并且通過骨髓移植的方式替換體內原有的癌細胞；（3）納米顆粒攜帶能夠改造CAR-T細胞的mRNA以及foxo1mRNA，從而使得抗癌T細胞產生"記憶"能力，最終形成長期的抗癌屬性。
畢特博生物主要代理和經銷的國外生物品牌公司有：Lonza(原Cambrex）、MPBiomedicals(MP、Qbiogene、ICN）、ENZO Life Sciences(Alexis、Biomol、Enzo)、Axxora(Alexis)、Cryologic、Mobitec、Tharmac、CORNING、Alomone、Prospec、Fitzgerald、Randox等。產品涉及：細胞生物學、分子生物學、免疫學、食品與水質檢測、實驗室及醫療試劑、設備等。
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購買進口儀器、試劑和耗材——就在始于2001年的畢特博生物
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