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審評三部 楊進(jìn)波 趙明 趙德恒
摘要：本文針對抗菌藥物生物等效性試驗的代謝物、異構(gòu)體和食物效應(yīng)等幾個相關(guān)問題進(jìn)行了探討。
在進(jìn)行抗菌藥物的生物等效性試驗時，除選擇適宜的評價指標(biāo)和檢測方法外，還有一些相關(guān)問題需引起研究者的注意，本文擬就抗菌藥物生物等效性試驗的代謝物、異構(gòu)體和食物效應(yīng)等幾個相關(guān)問題談?wù)勛髡叩囊恍┧伎迹Ｍ軐茖W(xué)全面完成此類試驗有所幫助。
一、代謝物
化學(xué)合成抗菌藥或半人工合成的抗生素，其原型藥是單體，然而，在體內(nèi)經(jīng)肝代謝可產(chǎn)生多種活性代謝物，這對于抗菌藥物是非常常見的現(xiàn)象。對存在活性代謝產(chǎn)物抗菌藥物的生物等效性評價，除了選擇適宜的檢測方法外，還應(yīng)注意以下問題。
通常情況下，生物等效性是評價試驗制劑和參比制劑在藥物吸收速度和程度上的異同，而測定母體藥物是評價生物等效性的首選方法。但在有些情況下，如藥物本身是無活性的前體藥物，它在體內(nèi)能快速轉(zhuǎn)化成有活性的代謝物，而療效和毒性主要與此代謝物有關(guān)；另外，由于某種原因，如母體藥物在生物基質(zhì)中不穩(wěn)定或分析方法學(xué)上有困難而不能直接對母體藥物測定時，應(yīng)測定代謝物。鑒于藥物在代謝方面存在著基因多態(tài)性，除測定母體藥物外同時測定對療效和毒性起重要作用的代謝物，在生物等效性決策中有重要參考價值，增加代謝物的生物等效性特征參數(shù)可以降低消費(fèi)者替換使用藥物的風(fēng)險。例如，抗病毒藥磷酸奧司他韋的活性代謝產(chǎn)物是強(qiáng)效的選擇性流感病毒神經(jīng)氨酸酶，因而在考察其生物等效性時必須同時測定奧司他韋及其代謝物的藥代動力學(xué)參數(shù)。
一般認(rèn)為，對于無首過效應(yīng)、藥代動力學(xué)呈線性關(guān)系的藥物，可用代謝物濃度進(jìn)行生物等效性評價。由于血漿中母體藥物和代謝物濃度遵從雙變量正態(tài)分布，用指定的P值獲得吸收速度常數(shù)，可描繪出線性藥代動力學(xué)公式和排泄速率。但應(yīng)指出，對于有首過效應(yīng)、藥代動力學(xué)為非線性關(guān)系的抗菌藥物，當(dāng)缺乏藥物吸收及首過效應(yīng)的相關(guān)資料時，宜采用母體藥物和代謝物共同決定生物等效性評價結(jié)果。
但對多數(shù)藥物而言，代謝物在療效或安全性方面的作用尚不清楚；若同時考慮母體藥物及代謝物的藥代動力學(xué)資料，當(dāng)二者之一符合統(tǒng)計學(xué)要求而另—種未達(dá)到統(tǒng)計要求時，則難以進(jìn)行生物等效性評價；或者由于藥物在體內(nèi)代謝過程的復(fù)雜性，難以提出一個統(tǒng)一的原則。因此，目前對是否需要在生物等效性評價中包括代謝物資料，還沒有形成一致性意見，也沒有相關(guān)性指南。建議根據(jù)對抗菌藥物在體內(nèi)代謝情況的了解及代謝物在療效和安全性方面的作用，特別是在藥物代謝過程中能否形成有毒性代謝物等情況，綜合考慮在等效性研究中是否進(jìn)行代謝物的測定。
二、異構(gòu)體
異構(gòu)體的問題在“抗菌藥物生物等效性試驗的評價指標(biāo)和檢測方法”一文中檢測方法里已經(jīng)略加闡述，在這一部分進(jìn)一步進(jìn)行探討。
生物等效性評價不僅要確保藥物在化學(xué)上等效，在生物學(xué)上也要盡可能地降低其差異。目前臨床使用的藥物中超過l／4以上的為手性藥物，抗菌藥物可能還要超過這個比例，其中以單一對映體上市的藥物很少，多數(shù)藥物是以外消旋體形式被批準(zhǔn)上市。在不同藥物的外消旋體中，其對映異構(gòu)體的藥代動力學(xué)和藥理活性可能存在顯著差異，使用常規(guī)的非立體專屬性方法評價生物等效性難以保證試驗制劑與參比制劑真正意義上的等效。例如，不同廠家的產(chǎn)品可出現(xiàn)對映體特異性的非線性藥代動力學(xué)，導(dǎo)致優(yōu)／劣（優(yōu)指療效相對較好、毒性相對較低，劣指療效相對較差、毒性相對較高）對映體濃度比值改變；劑型差異、給藥途徑、給藥時間也會改變手性藥物中對映體的釋放速度、吸收和首過消除的特異性，從而改變優(yōu)／劣對映體比值；在手性前體藥物轉(zhuǎn)化為活性成分過程中，還存在對映休特異性的藥代動力學(xué)差異；遺傳多態(tài)性、飲食、年齡等因素也可影響對映體特異性藥代動力學(xué)，從而改變優(yōu)／劣對映體比值。
Srinivas NR[1]等首次證明了對于手性藥物的生物等效性評價應(yīng)該使用立體選擇性方法。由于大多數(shù)手性藥物都存在著藥效學(xué)和藥理學(xué)立體選擇性，立體選擇性分析方法比傳統(tǒng)方法有更大的統(tǒng)計效能。以氧氟沙星為例的許多研究結(jié)果都證實(shí)了這一點(diǎn)。因此建議對外消旋體藥物的生物等效性研究，應(yīng)首先考慮對映體藥效學(xué)的特異性，若對映體藥效的種類和強(qiáng)度均相同（如奧硝唑），則可測定混合濃度(或稱總濃度)；當(dāng)僅有一種起效，或主要由一種對映體產(chǎn)生藥效時，則測定活性對映體；當(dāng)各對映體有不同療效，或一種對映體影響另一種對映休的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)，或非活性對映體轉(zhuǎn)化為活性對映體時，則需測定每一種對映體。
在1992年生物等效性國際會議的報告中提出，如果兩種對映體的絕對生物利用度和總清除率已有資料證實(shí)無差異，可使用非立體專屬性方法評價，否則，應(yīng)使用立體專屬性方法。但在我國，盡管該方法在藥效學(xué)、藥物動力學(xué)及藥物相互作用研究方面的重要性已被廣泛認(rèn)識，其在生物等效性研究中的應(yīng)用范圍還不算普遍，其應(yīng)用價值也存在爭議。
三、食物效應(yīng)問題
食物對口服藥物的吸收有著廣泛的影響。食物可增加、減少或延緩藥物的吸收。目前的指導(dǎo)原則對化學(xué)藥物等效性試驗中飲食的規(guī)定是這樣的：“受試者的飲食、活動都應(yīng)統(tǒng)一。試驗前1日和試驗期內(nèi)均勿飲用酒類和咖啡類飲料，某些果汁也可能影響藥物代謝；試驗前禁食過夜10小時以上。于次日早晨空腹服用受試制劑或參比制劑，用200-250ml溫開水送服；服藥2小時后方可再飲水，4小時后統(tǒng)一進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐”。抗菌藥物等效性試驗在飲食上的要求與其他藥物基本一致，但在某些方面應(yīng)稍加注意。
（1）飲食對藥代參數(shù)的影響：如脂肪類飲食可以促進(jìn)抗病毒藥更昔洛韋的口服吸收，可使該藥的AUC值增加20％以上。奶制品可使諾氟沙星的AUC減少 45％—58％，Cmax降低51％—54％；使環(huán)丙沙星的Cmax降低 36％—47％，AUC減少33％—36％。因此，應(yīng)當(dāng)充分了解飲食種類對抗菌藥物藥代參數(shù)可能產(chǎn)生的影響，避免導(dǎo)致試驗結(jié)果上的偏差。
（2）飲食對測定方法的影響：如在用微生物法測定抗菌藥物血濃度的試驗中，如菜肴中食用了含有大蒜、洋蔥、蒜苗等蔬菜，將會改變進(jìn)餐后所采血樣的藥物抑菌圈的大小而影響試驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。故應(yīng)用微生物法時，應(yīng)避免食用這些有潛在抑菌能力的食物。
結(jié)論：生物等效性試驗的最終目的是為了保證藥物在臨床上具有良好的互換性，抗菌藥物有其自身的PK/PD特點(diǎn)。因此，在抗菌藥物生物等效性試驗中，應(yīng)當(dāng)時刻謹(jǐn)記這個目的，并緊扣其PK/PD特點(diǎn)，在試驗中科學(xué)設(shè)計，以使試驗結(jié)論具有充分的客觀性和科學(xué)性，并能夠經(jīng)得起臨床應(yīng)用的檢驗。
本文僅代表個人的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，而非藥品審評的管理要求。
參考文獻(xiàn)：
[1] Srinivas NR, Barr WH, Shyu WC, et al. Bioequivalence of two tablet formulations of nadolol using single and multiple dose data: assessment using stereospecific and nonstereospecific assays. J Pharm Sci. 1996; 85(3):299-303.
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