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腫瘤是嚴重威脅人類健康的重大疾病，死亡率高，因此人們害怕腫瘤。腫瘤標志物的出現使人們對腫瘤的早期診斷寄予了極大的希望，所以腫瘤標志物檢測結果的穩定性和準確性與病人的利益密切相關，腫瘤標志物的錯誤結果(特別是假陽性結果)會引起人們的過度恐慌和不安。影響腫瘤標志物檢測的因素包括分析前，分析中和分析后，美國的國家臨床生化學會(National
Academy of Clinical Biochemistry, NACB)和歐州腫瘤標志物專家組(European Group on Tumor
Marker,
EGTM)作出了比較詳細的規定和臨床應用指南，我國在衛生部標準化委員會和檢驗學會的領導下都成立了腫瘤標志物專家委員會，也正在制定適合我國的有關
規定，歡迎大家參加討論，提出寶貴意見。
一、腫瘤標志物
㈠ 腫瘤標志物的定義
腫瘤標志物（ tumor marker ， TM
）是指在腫瘤的發生和增殖過程中，由腫瘤細胞本身所產生的或者是由機體對腫瘤細胞反應而產生的，反映腫瘤存在和生長的一類物質，包括蛋白質、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因產物等。腫瘤抗原可以是腫瘤標志物，但腫瘤標志物不一定是腫瘤抗原
。腫瘤患者血液或體液中腫瘤標志物的檢測，對腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、療效觀察、病情監測以及預后的評價具有一定的價值。
理想的腫瘤標志物應具有以下特性： ① 靈敏度 高，使 腫瘤能早期發現，早期診斷； ②特異性好， 即 腫瘤患者 為陽性，而非 惡性 腫瘤 患者
為陰性，因此， 能對良、惡性腫瘤進行鑒別； ③能 對腫瘤進行定位， 即 具有 器官特異性； ④ 與 病情嚴重程度、
腫瘤大小或分期有關，即腫瘤越大或越晚期， 腫瘤標志物 濃度越高； ⑤ 監測腫瘤治療效果， 即 腫瘤標志物 濃度增高或降低與治療效果密切相關； ⑥
監測腫瘤的復發， 即 腫瘤 治療后 腫瘤標志物 濃度降低，
腫瘤復發時明顯升高；⑦預測腫瘤的預后，即腫瘤標志物濃度越高，預后越差，反之亦然。但至今還沒有一種腫瘤標志物能完全滿足上述要求。
㈡ 腫瘤標志物的分類
腫瘤標志物可存在于細胞表面、細胞質、細胞核和細胞外（血液，體液中）。腫瘤標志物的分類和命名尚未完全統一，體液中的腫瘤標志物一般分為，胚胎抗原類、
糖鏈蛋白 類、激素類、酶和 同工酶 類 及癌基因產物 類 等。
1 ． 胚胎抗原類： 如 AFP ， CEA 等，是從肝 癌、結腸癌的組織中發現的，而 胚 胎時期的 肝、
胃腸管組織也能合成，并存在于胎兒的血清中，因此稱為胚胎抗原。
2 ． 糖鏈抗原 類 ：是用各種 腫瘤細胞株制備單克隆抗體，來識別的腫 瘤相關抗原，大多是糖蛋白或粘蛋白，如 CA125 ， CA15-3 ，
CA19-9 等。
3 ． 激素類：
正常情況下不產生激素的某些組織，在發生惡變時能產生和釋放一些肽類激素（異位內分泌激素）并導致相應的征候群，因此，這些異位內分泌激素升高也可作為腫瘤相關的標志物，如小細胞肺癌可分泌促腎上腺皮質激素（
ACTH ），患甲狀腺髓樣癌時 降鈣素升高， 患絨毛膜上皮細胞癌時 hCG 明顯升高。
4 ． 酶和 同工酶 類： 當機體某個部位發生腫瘤時 , 腫瘤細胞代謝異常，使某些酶或 同工酶
合成增加；或由于腫瘤組織的壓迫和浸潤，導致某些酶的排泄受阻，使腫瘤患者血清中酶活性異常升高。酶是較早發現并用于臨床診斷的一類 腫瘤標志物，如患 肝
癌時 γ GT 升高， 患前列腺癌時 PAP 升高等。
5. 蛋白質 類： β 2 微球 蛋白，鐵蛋白等在腫瘤發生時會 升高；多發性骨髓瘤 時本 - 周蛋白陽性，是臨床常用的腫瘤標志物。
6 ． 癌基因產物 類： 癌基因的激活和抑癌基因的變異，可使正常細胞 發生 惡變， 導致腫瘤的發生。因此，癌基因表達的蛋白可作為腫瘤標志物，如
ras 基因蛋白， myc 基因蛋白， p53 抑癌基因蛋白等。
㈢ 影響血液和體液中腫瘤標志物濃度的因素
1 ．腫瘤的大小和腫瘤細胞的數目：腫瘤越大細胞越多，腫瘤標志物的濃度越高。
2 ．腫瘤細胞合成和分泌腫瘤標志物的速度：腫瘤細胞合成和分泌腫瘤標志物的速度越快，血液循環中腫瘤標志物的濃度越高。
3 ．腫瘤組織的血液供應好壞：若血液供應差，血液循環中腫瘤標志物的濃度低。
4 ．腫瘤細胞是否有壞死和壞死的程度：腫瘤細胞壞死后，釋放出大量腫瘤標志物，使腫瘤局部和血液中腫瘤標志物的濃度升高。
5 ．腫瘤細胞的分化程度和腫瘤的分期：腫瘤細胞分化程度越差，惡性程度越高，越晚期，產生的腫瘤標志物越多。
6 ．腫瘤細胞是否表達和合成腫瘤標志物：有些腫瘤細胞不表達、不攜帶腫瘤標志物，則在血液和體液中就檢測不到。
7 ．腫瘤標志物在體內的降解和排泄速度：若肝、腎功能差，排泄速度慢，則腫瘤標志物在體內可異常升高。
二、腫瘤標志物檢測的影響因素和質量控制
㈠ 分析前
1. 標本的采集 血液標本的正確采集和保存是腫瘤標志物測定結果準確的重要保證。如前列腺按摩、前列腺穿刺、射精、 導尿和直腸鏡檢查后，血液 PSA 和
PAP 值可升高；肝、腎功能異常和膽道排泄不暢、膽汁淤滯等均可造成腫瘤標志物如 CEA 、 ALP 、 GGT 、細胞因子
等濃度增高；某些藥物會影響腫瘤標志物的濃度，如抗雄激素治療前列腺癌時可抑制 PSA 產生，導致 PSA 假陰性結果； 唾液和汗液污染 標本 可使
SCC 升高。
由于紅細胞和血小板中也存在神經元特異性烯醇化酶（ NSE ），因此，樣本溶血可使血液中 NSE 濃度 增高。
試管內的促凝劑，對某些項目的測定有干擾。
2. 標本的保存 血液標本采集后應及時離心，保存 於 4 ℃ 冰箱中， 24 小時內測定；如在短期內測定，則應 -20 ℃ 保存，長期保存應置
-70 ℃ 冰箱 , 標本應防止反復凍融。酶類和激素類腫瘤標志物不穩定，易降解，應及時測定或低溫保存。
㈡ 分析中
1. 測定方法和試劑對檢測結果的影響：
從方法學來看，腫瘤標志物測定方法很多，有放射免疫測定法，酶聯免疫測定法，化學發光免疫測定法等，每種測定方法有自己的精密度和重復性，但手工操作的方法重復性較差，誤差比較大，操作時要特別認真；用自動化儀器進行測定，重復性好，誤差小。
不同的試劑盒測定也有差異 ,
其原因可能是由于使用的單克隆抗體針對抗原的位點不同所致。有時即使使用同一抗體，也可能因抗原異質性（如原發腫瘤轉移后，失去了原有的抗原性而停止分泌原有的腫瘤抗原）或基質的影響而得到不同的結果。有研究報道，使用
12 種不同的 CEA 試劑盒檢測某一混合血清中 CEA 的濃度，結果其差異超過 100%
。導致分析間誤差的主要原因是沒有測定的標準化，包括缺乏統一的抗原、抗原成分、校正品和參考方法等。因此，在工作中要盡量使用同一種方法，同一種儀器和同一廠家的試劑盒進行測定。
2. “鉤狀效應”對檢測結果的影響： 腫瘤標志物的范圍常涵蓋幾個數量級，“鉤狀效應”可將高濃度結果錯誤報告為低濃度。
酶聯免疫測定或免疫放射測定時，若待測樣本中抗原濃度過高，會出現高濃度后帶現象，即“鉤狀效應”（ hook effect
），此時免疫反應被明顯抑制，出現錯誤的低值，要消除這種干擾，只有對樣本進行適當稀釋后重新測定。
3. 交叉污染 對檢測結果的影響： 當測定很高濃度的標本時，交叉污染成為一個導致假陽性的潛在問題，所以應不時地復查有無標本被交叉污染。
4. 嗜異性抗體對檢測結果的影響： 大多數腫瘤標志物的測定中常使用 一對鼠
單克隆抗體來與腫瘤抗原反應，如果病人血清中存在嗜異性抗體（特別是人抗鼠抗體），它可能在兩種鼠單克隆抗體間起“橋梁”作用，導致在無抗原的情況下，出現腫瘤標志物濃度增高的假象。避免的辦法是在樣本中先加入提純的鼠
IgG ，經溫育后，再用 PEG 沉淀鼠 IgG 和人抗鼠 IgG
復合物，然后再進行測定。嗜異性抗體可出現在曾被鼠或寵物咬過的人，以及使用過動物免疫劑（如單克隆抗體）治療過的人。
5 腫瘤標志物檢測的質量控制
⑴ 檢測結果的重復性要求： 常規腫瘤標志物測定的變異系數，批內 CV<5% ， 批間 CV<10% ( 期望值 ) 。
⑵ 室內 質 控標本的 要求：室內 質控應 包括陰性和陽性低值和高值質控血清，要能涵蓋腫瘤標志物測定的范圍 。
⑶ 室內 質控品 要求： 以 血清為基質。
⑷ 室內 質 控圖： 腫瘤標志物很少有參考方法，要堅持作 室內 質 控圖， 以均值為靶值，來判斷試驗的穩定性和重復性。
㈢ 分析后：
1 ．參考值范圍， 不同標本如血液、尿液、胸、腹水等，必須有不同的參考值。不同地區、不同人群、不同方法、不同試劑和設備應建立自己的參考值范圍。
2 ．病人基礎 測定 值的變化， 對于結果的 分析極 有價值。故應監測病人治療前、治療中和治療后各個階段腫瘤標志物含量 的變化，最好畫一張
腫瘤標志物含量 的變化的曲線圖，以便綜合分析。
3 ．上升或下降 25 ％的臨床意義，一般病人的結果在排除檢測方法引起的誤差后，上升或下降 25 ％都有臨床價值。對于測定結果升高的標本
必須復查，以防測定誤差。
4 ．加強與臨床的交流和溝通， 由于 腫瘤標志物測定其臨床意義的特殊性，必須
加強與臨床的交流和溝通，當改變腫瘤標志物檢測方法和試劑時，必須通知臨床，否則會影響結果的判斷。建議醫師開化驗單時提供簡短的病人信息，如“手術后 ”
“化療 3 次后 ” 等，這對解釋結果非常重要，還可幫助我們發現實驗室的偶然差錯。
5 ．必須知道腫瘤標志物的半壽期， 這有助解釋某些腫瘤標志物，如 AFP 和 hCG 的濃度變化，對于臨床判斷療效有重要意義。
三、腫瘤標志物的聯合應用
腫瘤標志物檢測的目的是要達到腫瘤的早期診斷，早期治療，因此，希望找到一
種特異性強，敏感性高的腫瘤標志物。敏感性反映的是檢出腫瘤的能力，敏感性越高，檢出腫瘤的可能性越大，若敏感性為 100%
，則意味著能檢出所有的腫瘤。特異性反映的是識別腫瘤的能力，特異性越高，誤診為腫瘤的可能性越小，若特異性為 100%
，則意味著所有的非腫瘤患者全是陰性，只有腫瘤患者是陽性。
敏感性和特異性常常是一對矛盾，提高了敏感性，降低了特異性，也就是說提高了腫瘤的檢出率，同時提高了腫瘤的假陽性率，導致病人不必要的恐慌；反之，提高了特異性，降低了敏感性，即提高了腫瘤診斷的準確性，降低了腫瘤的檢出率，也就是說漏診，病人失去了早期治療的機會。我們至今尚未找到一
種特異性強，敏感性高，能使腫瘤早期發現的腫瘤標志物。
另外，一種腫瘤可分泌多種腫瘤標志物，而不同的腫瘤或同種腫瘤的不同組織類型可有相同的腫瘤標志物，而且在不同的腫瘤患者體內，腫瘤標志物的質和量變化也較大。因此，單獨檢測一種腫瘤標志物，可能會因為測定方法的靈敏度不夠而出現假陰性，聯合檢測多種腫瘤標志物有利于提高檢出的陽性率。為此，選擇一些特異性較高，可以互補的腫瘤標志物聯合測定，對提高腫瘤的檢出率是有價值的，如胰腺癌的診斷可用
CA 19-9 、 CA 50 和 CEA 聯合測定；生殖細胞系惡性腫瘤用 hCG 和 AFP
一起測定來提高檢出的靈敏度。常用腫瘤標志物的合理使用，見表。
常用腫瘤標志物聯合檢測的臨床應用
腫瘤 首選標志物 補充標志物
肺癌 CEA 、 NSE 、 CYFRA21-1 TPA 、 SCC 、 ACTH 、降鈣素、TSA
肝癌 AFP AFU 、 γ GT 、 CEA 、 ALP
乳腺癌 CA15-3 、 CEA CA549 、 hCG 、降鈣素、鐵蛋白
胃癌 CA72-4 CEA 、 CA19-9 、 CA242
前列腺癌 PSA 、 f-PSA PAP
結腸直腸癌 CEA CA19-9 、 CA50
胰腺癌 CA19-9 CA50 、 CEA 、 CA125
卵巢癌 CA125 CEA 、 hCG 、 CA19-9
睪丸腫瘤 AFP 、 hCG
宮頸癌 SCC CA125 、 CEA 、 TPA
膀胱癌 無 TPA 、 CEA
骨髓瘤 本 - 周蛋白、β 2- M
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