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細胞制劑車間設計要點與問題分析 張叔人 中國醫學科學院、北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤研究所
Good Manufacture Practice（GMP） 良好操作規范 GMP是世界衛生組織（WHO），對所有制藥企業質量管理體系的具體要求，1992年實施。 我 國 《 藥 品 生 產 質 量 管 理 規 范 》 （ Good Manufacture Practice of Medical Products，GMP）根據《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》， 制定本規范。1999年8月1日起施行（導致1112家企業倒閉） 。 新版《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》 自2011年3月1日起施行（500家中小企業關停） 。新版GMP已經與世界衛生組織藥品GMP一致。
Good Manufacture Practice（GMP）良好操作規范 GMP三大要素是人員、硬件和軟件。 人員是關鍵，硬件是基礎，軟件是保證 。 優秀的機構人員、與生產質量相適應的硬件、完 善可行的軟件構成了生產合格藥品的基本保證 1997年發布《醫藥工業潔凈廠房設計規范》（簡稱GMP 設計規范）；2009年實施 《醫藥工業潔凈廠房設計規范》 GB50457-2008； 《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》2011年3月1日起施行。
干細胞臨床研究管理辦法（試行） 國家衛生計生委會同食品藥品監管總局聯合 國衛科教發〔2015〕48號2015年07月20日發布
第十七條 …… 干細胞制劑的制備應當符合《藥品生產質量管理規范》（GMP）的基本原則和相關要求，配備具有適當資質的人員、適用的設施設備……最大限度地降低制備過程中的污染、交叉污染，確保持續穩定地制備符合預定用途和質量要求的干細胞制劑。
體細胞制劑特點 規模小：個體化制劑（或批量制劑） 多批樣品同期制備，增加交叉污染和混肴差錯幾率。 理、化因素對制劑影響大，終產品不能滅菌處理。 有些含有凍存和復蘇程序。 有些終制劑進入人體前不能完成所有檢測。 終制劑有效期短。 細胞制劑與其他生物制劑的不同點
自體血液骨髓來源的細胞與 異體組織來源的干細胞制劑的不同點
體細胞制劑室位置的選擇 應建立在自然環境良好的區域，應遠離空氣嚴 重污染、水質嚴重污染或病原微生物（含未知 或無檢測手段的病原微生物）豐富的場所，應遠離振動或噪聲干擾的區域； 獨立或相對獨立 應建立并實施防蟲、防鼠、防花粉等措施，防止無關動植物進入關鍵區域。 空氣凈化《醫藥工業潔凈廠房設計規范》 GB50457-2008
新版各級別空氣懸浮粒子的標準 2010年新版GMP 附錄1無菌藥品 GMP不同國家有不同標準，ISO國際統一標準
注：（1）為確認A級潔凈區的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區（靜態）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區（靜態和動態）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區（靜態）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。（2）在確認級別時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統的長采樣管中沉降。在單向流系統中，應當采用等動力學的取樣頭。（3）動態測試可在常規操作、培養基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態的潔凈度級別，但培養基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態測試。 98年版與2010年版GMP潔凈區各級別空氣懸浮粒子標準對照
注：（1）表中各數值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4 小時，同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。 《GMP附錄-細胞治療產品》征求意見稿食品藥品審核查驗中心
空氣凈化 細胞制劑制備質量管理自律規范（中國醫藥生物技術協會） 干細胞制劑：第三十五條 應按照工藝規程設計相應操作區的潔凈度級別，非完全密封狀態下的細胞操作（如分離、培養、灌裝等）以及與細胞直接接觸的無法終端滅菌的試劑和器具的操作，應在 B 級背景下的 A 級環境中進行。 在隔離系統或密閉自動制備系統可采用C+A。
干細胞有些來源于暴露于外環境的組織（如臍帶、 胎盤等），應有獨立的預處理間，檢測合格后再進 入生產制備區。
潔凈室內的溫度和濕度應符合下列規定GB50457-2008 生產工藝對溫度和濕度無特殊要求時， 以穿著潔凈工作服不產生不舒服感為宜。 ? 100級、10000級區域：溫度為20～24℃， （A級 C級） 相對濕度為45～60%。 ? 100000級區域： 溫度為18～28℃ （D級） 相對濕度為50～65%。
噪音控制GB50457-2008 非單向流醫藥潔凈室的噪聲級不應大于60dB，單向流和混合流醫藥潔凈室的噪聲級不應大于65dB。 單向流：百級風幕下方為回風系統。
潔凈室內應保持一定的新鮮空氣量 室內每人新鮮空氣量不應小于40m3/h 。 實際使用中減少新風，以節約能耗，但前提是要保證人員舒適度，不能覺得悶。 也可選用總風量的15%左右作為新風量。 新風口過濾網要經常更換，應易于更換。
潔凈室必須維持一定的正壓 不同空氣潔凈度的潔凈區之間以及潔凈區與非潔凈區之間的靜壓差不應小于10Pa。 同級別制備間和潔凈走廊前者壓力高于后者。 要考慮外排式生物安全柜開啟后，增加的排氣量對壓差的影響。
工藝設計 體細胞生產的工藝流程不同于傳統藥物，規模小，多批同時進行，人為操作多，為了防止交叉錯誤，一個制備間同期只制備同一批樣品為好。 分別設置人員和物料的進出口通道。 制備區不設上下水。如一更室設洗手池，則排出的潔凈空氣不要回風，直接外排不參加再循環為好。 涉及病毒污染樣品，或應用病毒轉基因細胞制劑，應考慮人和物單向流。 其他考慮 ? 消毒設施（臭氧、UV燈、過氧化氫等）。 ? CO2管路，接口閥門。 ? 閉路監視系統，壓差、細胞庫氮氣監控。 ? 塵埃粒子監控 ? 對講系統 ? 物料、試劑、耗材等庫房（待檢、合格區）。 ? 雙路供電。 ? 消防：消防設備，消防通道。 ? 防鼠和蚊蟲 ? 污水處理
? 純水制備
依據細胞制劑特性和生產制備工藝考慮細胞制劑間設計框架 1、非病毒細菌污染個體化細胞制備間，可與同級別潔凈走廊直接相通。垃圾可在潔凈走廊設統一的污物傳遞窗。 2、病毒陽性細胞，以及病毒轉基因細胞制備間最好采 用人和物單向流，從潔凈走廊進入制備間不再返回。生物安全柜采用外排式。 3、外界暴露過的組織細胞樣品（臍帶、胎盤等）進行 批量制備生產，應設立預處理間。預處理間、 人流、物流為獨立機組。經檢驗合格的樣品再傳入生產制 備區。 4、洗消間人流、物流可設為獨立區域機組。細胞制劑 不同于常規生物制藥，通常采用一次性耗材，無需天天高溫消毒物品，不用不開，可節省能源。
中國人大網公布了《中華人民共和國藥品管理法（修訂草案）》 第三十八條 開辦藥品生產企業，必須具備以下條件: （一）具有依法經過資格認定的藥學技術人員、工程技術人員及相應的技術工人； （二）具有與其藥品生產相適應的廠房、設施和衛生環境； （三）具有能對所生產藥品進行質量管理和質量檢驗的機構、人員以及必要的儀器設備；
（四）具有保證藥品質量的規章制度，并符合國務院藥品監督管理部門依據本法制定的藥品生產質量管理規范要求。
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